2022年3月3日，為進(jìn)一步規(guī)范增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員參考的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于口腔修復(fù)體制作用激光選區(qū)熔化（Selectivelaser melting）金屬材料，如鈷鉻合金、純鈦及鈦合金金屬粉。采用其他增材制造工藝技術(shù)制作的口腔修復(fù)用金屬材料不屬于本指導(dǎo)原則的范圍，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計(jì)原理、結(jié)構(gòu)組成特征及應(yīng)用技術(shù)，參照本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品名稱需根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》相關(guān)要求，采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成或預(yù)期用途為依據(jù)命名，至少包括產(chǎn)品的主要化學(xué)成分和適用的加工工藝（激光選區(qū)熔化）。

例如：牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻合金粉、增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化純鈦金屬材料、牙科用激光選區(qū)熔化鈦合金粉、牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻鉬鎢烤瓷合金粉。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》及有關(guān)的分類界定文件，產(chǎn)品屬于口腔義齒制造材料中的義齒用金屬材料及制品。管理類別為Ⅲ類，分類編碼為17-06-00。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t

產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐中璺稀夺t(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求，原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)，建議遵循以下原則：

（1）材質(zhì)不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊(cè)單元（如：鈷鉻合金粉、純鈦粉、鈦合金粉等）。

（2）金屬粉末制備工藝不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊(cè)單元（如：氣霧化法、等離子體旋轉(zhuǎn)電極霧化法、射頻等離子體球化法等）。

（二）綜述資料

1.結(jié)構(gòu)組成

需明確母合金或各元素金屬原材料（以下簡(jiǎn)稱“母材”）、材料的組成成分及百分含量、金屬粉末的粒徑、粉末制備工藝、修復(fù)體成型工藝、交付狀態(tài)等。

2.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。

3.器械及操作原理描述

（1）粉末性能描述

粉末材料的性能描述需描述器械特征、性能參數(shù)、競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)等，至少包括粉末的基本形貌、粉末的化學(xué)成分、粉末純度、氧含量、粉末粒徑及粒徑分布、粉末球形度、流動(dòng)性及松裝密度等信息。

（2）制粉工藝原理

增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料為球形金屬粉末，通過(guò)不同的制備工藝將母材加工成適用于激光選區(qū)熔化的金屬粉末（以下簡(jiǎn)稱“金屬粉末”），粉末制備工藝主要有氣霧化法、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化法，射頻等離子體球化法等。

需根據(jù)金屬粉末的制備工藝闡述制粉原理，并針對(duì)不同工藝的優(yōu)缺點(diǎn)，闡明申報(bào)產(chǎn)品在制備工藝過(guò)程中的優(yōu)化過(guò)程。如氣霧化法作為最常用的球形粉末生產(chǎn)工藝之一，由于需坩堝融化，易引入雜質(zhì)，同時(shí)霧化過(guò)程中易產(chǎn)生空心粉和衛(wèi)星球等缺陷，且噴嘴的設(shè)計(jì)、霧化的工藝參數(shù)對(duì)粉末性能影響較大，需調(diào)整噴嘴直徑、熔煉溫度和霧化壓力等霧化參數(shù)對(duì)產(chǎn)品性能優(yōu)化時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)優(yōu)化思路及結(jié)果進(jìn)行闡述。

（3）打印工作原理和打印參數(shù)

需明確與產(chǎn)品兼容的打印設(shè)備，各設(shè)備系統(tǒng)的打印參數(shù)，包括激光功率/激光能量密度、光斑直徑、掃描間距、鋪粉厚度、掃描速度、器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

需明確產(chǎn)品打印后的后處理工藝，包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。

（4）打印制件性能描述

需描述各方向打印制件的機(jī)械強(qiáng)度，如硬度、拉伸性能和彎曲性能。還需盡量模擬口腔修復(fù)體在臨床應(yīng)用中的實(shí)際使用情況，描述其疲勞和抗反復(fù)彎折的能力，并明確打印制件的金相組織、耐腐蝕性、孔隙度和翹曲性能。

4.適用范圍

依據(jù)產(chǎn)品打印制件的機(jī)械性能，將口腔修復(fù)用金屬材料分為6種類型，6種類型金屬材料的適用范圍如下:

0型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如小貼面單面嵌體、飾面冠；

1型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如有貼面或無(wú)貼面的單面嵌體、飾面冠；

2型：用于單牙固定修復(fù)體，如冠或嵌體(不限制表面數(shù)量)；

3型：用于多單位固定修復(fù)體，如橋；

4型：用于承受極高應(yīng)力的附有薄型部件的修復(fù)體，如可摘局部義齒、卡環(huán)、薄飾面冠、跨度大或橫截面小的固定修復(fù)體、桿、附著體以及種植體的上部結(jié)構(gòu)；

5型：用于需要高硬度和高強(qiáng)度的修復(fù)體，如薄的可摘局部義齒、橫截面小的部位、卡環(huán)。

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞，需描述產(chǎn)品適用于制作的修復(fù)體類型。

5.包裝說(shuō)明

需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說(shuō)明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評(píng)價(jià)包裝材料對(duì)材料儲(chǔ)存過(guò)程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

需提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

需綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料成分及含量、制粉工藝、成型工藝、粉末粒徑及球形度、打印件性能指標(biāo)、適用范圍、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

建議按照YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對(duì)母材采購(gòu)、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，需至少包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。提供的風(fēng)險(xiǎn)管理資料需至少包括以下信息：

1.1可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

需參考YY/T0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。需對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源注冊(cè)申請(qǐng)人需具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

1.2產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

需詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見(jiàn)危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

需明確擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

1.2.1材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料的化學(xué)組成及來(lái)源；

材料的生物相容性。

1.2.2生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

污染；

添加劑（助劑）的殘留；

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；

生產(chǎn)工藝配方或關(guān)鍵工藝參數(shù)的改變。

1.2.3產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

修復(fù)體打印過(guò)程中生產(chǎn)人員防護(hù)粉末吸入、金屬粉末氧化、燃爆；

臨床應(yīng)用過(guò)程中對(duì)患者的刺激性、致敏性，以及修復(fù)體機(jī)械失效、功能失效。

1.2.4使用信息不充分產(chǎn)生的危害:

說(shuō)明書(shū)警示信息不明確；

使用操作說(shuō)明不規(guī)范。

1.2.5不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時(shí)未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作；

忽視說(shuō)明書(shū)中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容。

1.2.6產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損；

標(biāo)識(shí)不清；

與貯存和運(yùn)輸過(guò)程不適宜。

需在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、母材選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)控制、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結(jié)合YY/T1702《牙科學(xué)增材制造口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》以及產(chǎn)品特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。建議考慮但不限于以下內(nèi)容：

2.1金屬粉末的物理性能：粉末外觀、球形度、粉末粒度及分布、粉末流動(dòng)性、粉末的松裝密度、粉末的振實(shí)密度、固相線和液相線溫度（合金）或熔點(diǎn)（商業(yè)用純金屬）。

2.2檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻(xiàn)中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.3附錄

金屬粉末的化學(xué)成分。主要元素：標(biāo)明大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的成分含量，精確至0.1%，明確對(duì)氧、氫、氮等影響產(chǎn)品性能的成分含量要求。0.1%～1.0%之間的成分需標(biāo)出名稱或符號(hào)；允許成分偏差；有害元素：需要指出含量。

2.4其他

如有不適用的項(xiàng)目，應(yīng)予以說(shuō)明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。

對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及注冊(cè)申請(qǐng)人聲稱的其他性能要求，應(yīng)在技術(shù)要求中明確。

3.研究資料

3.1理化和機(jī)械性能研究

需提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：

3.1.1金屬粉末性能研究

金屬粉末性能研究需至少包括化學(xué)成分（氧、氫及雜質(zhì)元素）、粉末形貌和球形度、粉末粒徑及其分布、流動(dòng)性、松裝密度、振實(shí)密度等。

對(duì)于部分可回收、再利用的金屬粉末，需明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對(duì)粉末的化學(xué)成分和物理性能（粉末流動(dòng)性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復(fù)使用的次數(shù)以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例，并提交相關(guān)研究驗(yàn)證資料。

3.1.2打印設(shè)備參數(shù)研究

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時(shí)，需驗(yàn)證設(shè)備的穩(wěn)定性。需針對(duì)激光選區(qū)熔化工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，關(guān)鍵工藝參數(shù)包括激光功率/激光能量密度、掃描速度、光斑直徑、掃描間距、掃描策略、鋪粉厚度、氣氛保護(hù)、支撐結(jié)構(gòu)、打印方向、成型室溫度等，明確金屬粉末性能最差情形和打印工藝的參數(shù)設(shè)置區(qū)間，關(guān)于最差情形的選擇需提交合理性支持依據(jù)，證明滿足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，需論證其性能不低于原有要求。需開(kāi)展金屬粉末與打印設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)的匹配性研究。

3.1.3熱處理工藝驗(yàn)證研究

需評(píng)估熱處理工藝對(duì)材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。驗(yàn)證資料包括熱處理方法適宜性驗(yàn)證和評(píng)估、熱處理參數(shù)確定的依據(jù)、熱處理后結(jié)果的可接受性準(zhǔn)則。

關(guān)于熱處理工藝驗(yàn)證，需考慮該工藝對(duì)打印制件理化性能、機(jī)械性能等的影響，提交包括升溫時(shí)間、保溫溫度、保溫時(shí)間等熱處理參數(shù)的確定依據(jù)，明確產(chǎn)品推薦的熱處理工藝。

3.1.4打印制件理化性能研究

打印制件性能反應(yīng)了金屬粉末與打印工藝匹配性能，是評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用性能的重要指標(biāo)。需按照口腔修復(fù)體的臨床加工需要，按申報(bào)產(chǎn)品加工修復(fù)體類型分別與同品種產(chǎn)品進(jìn)行性能研究和對(duì)比。

對(duì)打印制件的理化性能進(jìn)行研究，包括化學(xué)成分（打印前后變化情況）、表面粗糙度、尺寸、翹曲變形、硬度、拉伸性能、彎曲性能、夾雜物和孔隙率、密度、耐腐蝕性、抗晦暗、顯微組織、密合性、線脹系數(shù)（如適用）、金屬-陶瓷體系性能—?jiǎng)冸x/萌生裂紋強(qiáng)度（如適用）等，需對(duì)不同打印方向?qū)π阅艿挠绊戇M(jìn)行研究。

打印制件試樣選取需覆蓋打印方向，試樣長(zhǎng)軸平行于打印生長(zhǎng)方向(Z軸方向)和試樣長(zhǎng)軸垂直于打印生長(zhǎng)方向(X軸或Y軸方向)需分別進(jìn)行研究驗(yàn)證。

3.1.5打印制件功能性研究

需根據(jù)注冊(cè)產(chǎn)品的適用范圍，結(jié)合產(chǎn)品口腔修復(fù)體在臨床中的實(shí)際使用情況，考慮試件斷裂、磨損、對(duì)對(duì)合牙損傷等風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行疲勞、抗反復(fù)彎折、抗翹曲變形和耐摩擦磨損等能力的研究。若產(chǎn)品適用于制作固定義齒，建議開(kāi)展牙冠牙合面摩擦磨損試驗(yàn)，對(duì)于多單位牙橋建議考慮橋體疲勞性能；若產(chǎn)品適用于制作活動(dòng)支架，建議開(kāi)展卡環(huán)及大連接體的疲勞試驗(yàn)。可根據(jù)產(chǎn)品適用的標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法。性能研究需進(jìn)行合理分組，可設(shè)置同品種產(chǎn)品作為對(duì)照組，進(jìn)行性能比對(duì)，產(chǎn)品性能應(yīng)不差于對(duì)照組產(chǎn)品。

研究資料中需明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的確定依據(jù)，提交研究資料說(shuō)明性能指標(biāo)的穩(wěn)定性和合理性。各修復(fù)體類型產(chǎn)品最差情況的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用特點(diǎn)、修復(fù)體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、加工工藝等方面確定，提交驗(yàn)證資料。

3.2生物學(xué)特性研究

按照預(yù)期與人體接觸方式、接觸時(shí)間，根據(jù)GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》、YY/T0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》及《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可考慮（包括但不限于）以下方面：

3.2.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序

3.2.2醫(yī)療器械所用材料選擇的描述

3.2.3材料表征

－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析

－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較

3.2.4選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證

3.2.5已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總

3.2.6完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)

生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、口腔粘膜刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、遺傳毒性、亞慢性全身毒性。必要時(shí)參照YY/T0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

3.3穩(wěn)定性研究

3.3.1產(chǎn)品貨架有效期

金屬粉末比表面積大，需考慮密封、避潮貯存條件，貨架有效期驗(yàn)證可依據(jù)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗(yàn)證報(bào)告。產(chǎn)品有效期可采用實(shí)時(shí)老化研究、加速老化研究驗(yàn)證。

在有效期研究中，需監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)（如化學(xué)成分、粉末粒度及分布、流動(dòng)性等），并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。若選擇實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件。若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，需說(shuō)明所用加速條件的合理性。

需提交在宣稱的貨架有效期內(nèi)及包裝完整性驗(yàn)證資料。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對(duì)于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。對(duì)于包裝的貨架有效期驗(yàn)證，建議注冊(cè)申請(qǐng)人提交終產(chǎn)品初包裝的初始完整性和維持完整性的驗(yàn)證資料。

3.3.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。除已批準(zhǔn)信息外，說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的熱處理?xiàng)l件，打印設(shè)備的重要參數(shù)推薦范圍如：鋪粉層厚、光斑直徑、激光功率/激光能量密度、激光功率、掃描速度、打印間距等，金屬粉末重復(fù)使用次數(shù)及使用處理方法，在金屬粉末使用過(guò)程中預(yù)防粉塵吸入的建議及其他需要補(bǔ)充的信息。

（五）質(zhì)量管理體系文件

需提供金屬粉末制備的生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數(shù)，提供生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性確認(rèn)文件。

明確制粉母材的材料信息（通用名稱、化學(xué)名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)及牌號(hào)、材料供應(yīng)商、入廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等）和質(zhì)控要求，明確生產(chǎn)加工過(guò)程中加工助劑的使用情況。

提供金屬粉末生產(chǎn)工藝（電極感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子惰性氣體霧化、真空感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化等）中氣體壓力、流速和溫度，氣霧化噴嘴的內(nèi)徑和噴射角度，氣霧化塔里的壓力和氧含量，旋轉(zhuǎn)電極霧化工藝的電流和轉(zhuǎn)速等關(guān)鍵工藝參數(shù)，明確工藝參數(shù)確定依據(jù)。

提供金屬粉末篩分、混合和分裝的工藝流程。闡述各步驟的工藝控制方法，特別針對(duì)超細(xì)粉末的篩分過(guò)程中的去除情況、氣氛保護(hù)和污染防控、防爆控制進(jìn)行描述。

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）[Z].2021.

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)）[Z].2021.

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）[Z].2016.

[4]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）[Z].2014.

[5]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）[Z].2015.

[6]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第73號(hào)）[Z].2021.

[7]《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2007年第345號(hào)）[Z].2007.

[8]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào)）[Z].2021.

[9]《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）[Z].2018.

[10]《口腔材料學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社第5版；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社第2版；人民軍醫(yī)出版社第3版）[M].2000.

[11]GB17168-2013，《牙科學(xué)固定和活動(dòng)修復(fù)用金屬材料》[S].

[12]YY/T1702-2020，《牙科學(xué)增材制造口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》[S].

[13]GB/T228.1-2010，《金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分室溫試驗(yàn)方法》[S].

[14]GB/T1482-2010，《金屬粉末流動(dòng)性的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)漏斗法（霍爾流速計(jì)）》[S].

[15]GB/T1479.1-2011，《金屬粉末松裝密度的測(cè)定第1部分：漏斗法》[S].

[16]GB/T5162-2006，《金屬粉末振實(shí)密度的測(cè)定》[S].

[17]GB/T5314-2011，《粉末冶金用粉末取樣方法》[S].

[18]GB/T13810-2017，《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》[S].

[19]GB/T16886.1-2011，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[S].

[20]GB/T19077-2016，《粒度分布激光衍射法》[S].

[21]GB/T35021-2018，《增材制造工藝分類及原材料》[S].

[22]GB/T35022-2018，《增材制造主要特性和測(cè)試方法零件和粉末原材料》[S].

[23]GB/T35351-2017，《增材制造術(shù)語(yǔ)》[S].

[24]YY0621.1-2016，《牙科學(xué)匹配性試驗(yàn)第1部分：金屬-陶瓷體系》[S].

[25]YY/T0268-2008，《牙科學(xué)用于口腔的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[S].

[26]YY/T0287-2017，《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》[S].

[27]YY/T0316-2016，《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].

[28]YY/T0466.1-2016，《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》[S].

[29]ISO13322-1:2014，Particlesize analysis — Image analysis methods — Part 1: Static image analysis methods[S].

[30]ISO13322-2:2006,Particle size analysis — Image analysis methods — Part 2: Dynamicimage analysis methods[S].

[31]ISO4490:2014,Metallic powders-Determination of flow rate by means of a calibratedfunnel (Hall flowmeter) [S].

[32]ISO22674:2016,Dentistry - Metallic materials for fixed and removable restorationsand appliances[S].

[33]ASTME354-14,Standard Test Methods for Chemical Analysis of High-Temperature,Electrical, Magnetic, and Other Similar Iron, Nickel, and Cobalt Alloys[S].

[34]ASTMF1877-16,Standard Practice for Characterization of Particles [S].

2022年3月3日，為進(jìn)一步規(guī)范增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員參考的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于口腔修復(fù)體制作用激光選區(qū)熔化（Selectivelaser melting）金屬材料，如鈷鉻合金、純鈦及鈦合金金屬粉。采用其他增材制造工藝技術(shù)制作的口腔修復(fù)用金屬材料不屬于本指導(dǎo)原則的范圍，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計(jì)原理、結(jié)構(gòu)組成特征及應(yīng)用技術(shù)，參照本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品名稱需根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》相關(guān)要求，采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成或預(yù)期用途為依據(jù)命名，至少包括產(chǎn)品的主要化學(xué)成分和適用的加工工藝（激光選區(qū)熔化）。

例如：牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻合金粉、增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化純鈦金屬材料、牙科用激光選區(qū)熔化鈦合金粉、牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻鉬鎢烤瓷合金粉。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》及有關(guān)的分類界定文件，產(chǎn)品屬于口腔義齒制造材料中的義齒用金屬材料及制品。管理類別為Ⅲ類，分類編碼為17-06-00。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t

產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐中璺稀夺t(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求，原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)，建議遵循以下原則：

（1）材質(zhì)不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊(cè)單元（如：鈷鉻合金粉、純鈦粉、鈦合金粉等）。

（2）金屬粉末制備工藝不同的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊(cè)單元（如：氣霧化法、等離子體旋轉(zhuǎn)電極霧化法、射頻等離子體球化法等）。

（二）綜述資料

1.結(jié)構(gòu)組成

需明確母合金或各元素金屬原材料（以下簡(jiǎn)稱“母材”）、材料的組成成分及百分含量、金屬粉末的粒徑、粉末制備工藝、修復(fù)體成型工藝、交付狀態(tài)等。

2.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。

3.器械及操作原理描述

（1）粉末性能描述

粉末材料的性能描述需描述器械特征、性能參數(shù)、競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)等，至少包括粉末的基本形貌、粉末的化學(xué)成分、粉末純度、氧含量、粉末粒徑及粒徑分布、粉末球形度、流動(dòng)性及松裝密度等信息。

（2）制粉工藝原理

增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料為球形金屬粉末，通過(guò)不同的制備工藝將母材加工成適用于激光選區(qū)熔化的金屬粉末（以下簡(jiǎn)稱“金屬粉末”），粉末制備工藝主要有氣霧化法、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化法，射頻等離子體球化法等。

需根據(jù)金屬粉末的制備工藝闡述制粉原理，并針對(duì)不同工藝的優(yōu)缺點(diǎn)，闡明申報(bào)產(chǎn)品在制備工藝過(guò)程中的優(yōu)化過(guò)程。如氣霧化法作為最常用的球形粉末生產(chǎn)工藝之一，由于需坩堝融化，易引入雜質(zhì)，同時(shí)霧化過(guò)程中易產(chǎn)生空心粉和衛(wèi)星球等缺陷，且噴嘴的設(shè)計(jì)、霧化的工藝參數(shù)對(duì)粉末性能影響較大，需調(diào)整噴嘴直徑、熔煉溫度和霧化壓力等霧化參數(shù)對(duì)產(chǎn)品性能優(yōu)化時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)優(yōu)化思路及結(jié)果進(jìn)行闡述。

（3）打印工作原理和打印參數(shù)

需明確與產(chǎn)品兼容的打印設(shè)備，各設(shè)備系統(tǒng)的打印參數(shù)，包括激光功率/激光能量密度、光斑直徑、掃描間距、鋪粉厚度、掃描速度、器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等。

需明確產(chǎn)品打印后的后處理工藝，包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。

（4）打印制件性能描述

需描述各方向打印制件的機(jī)械強(qiáng)度，如硬度、拉伸性能和彎曲性能。還需盡量模擬口腔修復(fù)體在臨床應(yīng)用中的實(shí)際使用情況，描述其疲勞和抗反復(fù)彎折的能力，并明確打印制件的金相組織、耐腐蝕性、孔隙度和翹曲性能。

4.適用范圍

依據(jù)產(chǎn)品打印制件的機(jī)械性能，將口腔修復(fù)用金屬材料分為6種類型，6種類型金屬材料的適用范圍如下:

0型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如小貼面單面嵌體、飾面冠；

1型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如有貼面或無(wú)貼面的單面嵌體、飾面冠；

2型：用于單牙固定修復(fù)體，如冠或嵌體(不限制表面數(shù)量)；

3型：用于多單位固定修復(fù)體，如橋；

4型：用于承受極高應(yīng)力的附有薄型部件的修復(fù)體，如可摘局部義齒、卡環(huán)、薄飾面冠、跨度大或橫截面小的固定修復(fù)體、桿、附著體以及種植體的上部結(jié)構(gòu)；

5型：用于需要高硬度和高強(qiáng)度的修復(fù)體，如薄的可摘局部義齒、橫截面小的部位、卡環(huán)。

適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞，需描述產(chǎn)品適用于制作的修復(fù)體類型。

5.包裝說(shuō)明

需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說(shuō)明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評(píng)價(jià)包裝材料對(duì)材料儲(chǔ)存過(guò)程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

需提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

需綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料成分及含量、制粉工藝、成型工藝、粉末粒徑及球形度、打印件性能指標(biāo)、適用范圍、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

建議按照YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對(duì)母材采購(gòu)、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，需至少包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。提供的風(fēng)險(xiǎn)管理資料需至少包括以下信息：

1.1可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

需參考YY/T0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。需對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源注冊(cè)申請(qǐng)人需具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

1.2產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

需詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見(jiàn)危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

需明確擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

1.2.1材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料的化學(xué)組成及來(lái)源；

材料的生物相容性。

1.2.2生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

污染；

添加劑（助劑）的殘留；

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度；

生產(chǎn)工藝配方或關(guān)鍵工藝參數(shù)的改變。

1.2.3產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

修復(fù)體打印過(guò)程中生產(chǎn)人員防護(hù)粉末吸入、金屬粉末氧化、燃爆；

臨床應(yīng)用過(guò)程中對(duì)患者的刺激性、致敏性，以及修復(fù)體機(jī)械失效、功能失效。

1.2.4使用信息不充分產(chǎn)生的危害:

說(shuō)明書(shū)警示信息不明確；

使用操作說(shuō)明不規(guī)范。

1.2.5不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時(shí)未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作；

忽視說(shuō)明書(shū)中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容。

1.2.6產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損；

標(biāo)識(shí)不清；

與貯存和運(yùn)輸過(guò)程不適宜。

需在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、母材選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)控制、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結(jié)合YY/T1702《牙科學(xué)增材制造口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》以及產(chǎn)品特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。建議考慮但不限于以下內(nèi)容：

2.1金屬粉末的物理性能：粉末外觀、球形度、粉末粒度及分布、粉末流動(dòng)性、粉末的松裝密度、粉末的振實(shí)密度、固相線和液相線溫度（合金）或熔點(diǎn)（商業(yè)用純金屬）。

2.2檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻(xiàn)中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.3附錄

金屬粉末的化學(xué)成分。主要元素：標(biāo)明大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的成分含量，精確至0.1%，明確對(duì)氧、氫、氮等影響產(chǎn)品性能的成分含量要求。0.1%～1.0%之間的成分需標(biāo)出名稱或符號(hào)；允許成分偏差；有害元素：需要指出含量。

2.4其他

如有不適用的項(xiàng)目，應(yīng)予以說(shuō)明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。

對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及注冊(cè)申請(qǐng)人聲稱的其他性能要求，應(yīng)在技術(shù)要求中明確。

3.研究資料

3.1理化和機(jī)械性能研究

需提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：

3.1.1金屬粉末性能研究

金屬粉末性能研究需至少包括化學(xué)成分（氧、氫及雜質(zhì)元素）、粉末形貌和球形度、粉末粒徑及其分布、流動(dòng)性、松裝密度、振實(shí)密度等。

對(duì)于部分可回收、再利用的金屬粉末，需明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對(duì)粉末的化學(xué)成分和物理性能（粉末流動(dòng)性、粒徑等）的影響，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，確定重復(fù)使用的次數(shù)以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例，并提交相關(guān)研究驗(yàn)證資料。

3.1.2打印設(shè)備參數(shù)研究

根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途，明確打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù)，并論證合理性。同時(shí)，需驗(yàn)證設(shè)備的穩(wěn)定性。需針對(duì)激光選區(qū)熔化工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，關(guān)鍵工藝參數(shù)包括激光功率/激光能量密度、掃描速度、光斑直徑、掃描間距、掃描策略、鋪粉厚度、氣氛保護(hù)、支撐結(jié)構(gòu)、打印方向、成型室溫度等，明確金屬粉末性能最差情形和打印工藝的參數(shù)設(shè)置區(qū)間，關(guān)于最差情形的選擇需提交合理性支持依據(jù)，證明滿足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化，需論證其性能不低于原有要求。需開(kāi)展金屬粉末與打印設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)的匹配性研究。

3.1.3熱處理工藝驗(yàn)證研究

需評(píng)估熱處理工藝對(duì)材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。驗(yàn)證資料包括熱處理方法適宜性驗(yàn)證和評(píng)估、熱處理參數(shù)確定的依據(jù)、熱處理后結(jié)果的可接受性準(zhǔn)則。

關(guān)于熱處理工藝驗(yàn)證，需考慮該工藝對(duì)打印制件理化性能、機(jī)械性能等的影響，提交包括升溫時(shí)間、保溫溫度、保溫時(shí)間等熱處理參數(shù)的確定依據(jù)，明確產(chǎn)品推薦的熱處理工藝。

3.1.4打印制件理化性能研究

打印制件性能反應(yīng)了金屬粉末與打印工藝匹配性能，是評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用性能的重要指標(biāo)。需按照口腔修復(fù)體的臨床加工需要，按申報(bào)產(chǎn)品加工修復(fù)體類型分別與同品種產(chǎn)品進(jìn)行性能研究和對(duì)比。

對(duì)打印制件的理化性能進(jìn)行研究，包括化學(xué)成分（打印前后變化情況）、表面粗糙度、尺寸、翹曲變形、硬度、拉伸性能、彎曲性能、夾雜物和孔隙率、密度、耐腐蝕性、抗晦暗、顯微組織、密合性、線脹系數(shù)（如適用）、金屬-陶瓷體系性能—?jiǎng)冸x/萌生裂紋強(qiáng)度（如適用）等，需對(duì)不同打印方向?qū)π阅艿挠绊戇M(jìn)行研究。

打印制件試樣選取需覆蓋打印方向，試樣長(zhǎng)軸平行于打印生長(zhǎng)方向(Z軸方向)和試樣長(zhǎng)軸垂直于打印生長(zhǎng)方向(X軸或Y軸方向)需分別進(jìn)行研究驗(yàn)證。

3.1.5打印制件功能性研究

需根據(jù)注冊(cè)產(chǎn)品的適用范圍，結(jié)合產(chǎn)品口腔修復(fù)體在臨床中的實(shí)際使用情況，考慮試件斷裂、磨損、對(duì)對(duì)合牙損傷等風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行疲勞、抗反復(fù)彎折、抗翹曲變形和耐摩擦磨損等能力的研究。若產(chǎn)品適用于制作固定義齒，建議開(kāi)展牙冠牙合面摩擦磨損試驗(yàn)，對(duì)于多單位牙橋建議考慮橋體疲勞性能；若產(chǎn)品適用于制作活動(dòng)支架，建議開(kāi)展卡環(huán)及大連接體的疲勞試驗(yàn)。可根據(jù)產(chǎn)品適用的標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法。性能研究需進(jìn)行合理分組，可設(shè)置同品種產(chǎn)品作為對(duì)照組，進(jìn)行性能比對(duì)，產(chǎn)品性能應(yīng)不差于對(duì)照組產(chǎn)品。

研究資料中需明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的確定依據(jù)，提交研究資料說(shuō)明性能指標(biāo)的穩(wěn)定性和合理性。各修復(fù)體類型產(chǎn)品最差情況的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用特點(diǎn)、修復(fù)體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、加工工藝等方面確定，提交驗(yàn)證資料。

3.2生物學(xué)特性研究

按照預(yù)期與人體接觸方式、接觸時(shí)間，根據(jù)GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》、YY/T0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》及《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可考慮（包括但不限于）以下方面：

3.2.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序

3.2.2醫(yī)療器械所用材料選擇的描述

3.2.3材料表征

－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析

－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較

3.2.4選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證

3.2.5已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總

3.2.6完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)

生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、口腔粘膜刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、遺傳毒性、亞慢性全身毒性。必要時(shí)參照YY/T0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

3.3穩(wěn)定性研究

3.3.1產(chǎn)品貨架有效期

金屬粉末比表面積大，需考慮密封、避潮貯存條件，貨架有效期驗(yàn)證可依據(jù)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗(yàn)證報(bào)告。產(chǎn)品有效期可采用實(shí)時(shí)老化研究、加速老化研究驗(yàn)證。

在有效期研究中，需監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)（如化學(xué)成分、粉末粒度及分布、流動(dòng)性等），并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。若選擇實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件。若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，需說(shuō)明所用加速條件的合理性。

需提交在宣稱的貨架有效期內(nèi)及包裝完整性驗(yàn)證資料。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對(duì)于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。對(duì)于包裝的貨架有效期驗(yàn)證，建議注冊(cè)申請(qǐng)人提交終產(chǎn)品初包裝的初始完整性和維持完整性的驗(yàn)證資料。

3.3.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等，提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。除已批準(zhǔn)信息外，說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的熱處理?xiàng)l件，打印設(shè)備的重要參數(shù)推薦范圍如：鋪粉層厚、光斑直徑、激光功率/激光能量密度、激光功率、掃描速度、打印間距等，金屬粉末重復(fù)使用次數(shù)及使用處理方法，在金屬粉末使用過(guò)程中預(yù)防粉塵吸入的建議及其他需要補(bǔ)充的信息。

（五）質(zhì)量管理體系文件

需提供金屬粉末制備的生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數(shù)，提供生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性確認(rèn)文件。

明確制粉母材的材料信息（通用名稱、化學(xué)名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)及牌號(hào)、材料供應(yīng)商、入廠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等）和質(zhì)控要求，明確生產(chǎn)加工過(guò)程中加工助劑的使用情況。

提供金屬粉末生產(chǎn)工藝（電極感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子惰性氣體霧化、真空感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化等）中氣體壓力、流速和溫度，氣霧化噴嘴的內(nèi)徑和噴射角度，氣霧化塔里的壓力和氧含量，旋轉(zhuǎn)電極霧化工藝的電流和轉(zhuǎn)速等關(guān)鍵工藝參數(shù)，明確工藝參數(shù)確定依據(jù)。

提供金屬粉末篩分、混合和分裝的工藝流程。闡述各步驟的工藝控制方法，特別針對(duì)超細(xì)粉末的篩分過(guò)程中的去除情況、氣氛保護(hù)和污染防控、防爆控制進(jìn)行描述。

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）[Z].2021.

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)）[Z].2021.

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）[Z].2016.

[4]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）[Z].2014.

[5]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）[Z].2015.

[6]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第73號(hào)）[Z].2021.

[7]《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2007年第345號(hào)）[Z].2007.

[8]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào)）[Z].2021.

[9]《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）[Z].2018.

[10]《口腔材料學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社第5版；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社第2版；人民軍醫(yī)出版社第3版）[M].2000.

[11]GB17168-2013，《牙科學(xué)固定和活動(dòng)修復(fù)用金屬材料》[S].

[12]YY/T1702-2020，《牙科學(xué)增材制造口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》[S].

[13]GB/T228.1-2010，《金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分室溫試驗(yàn)方法》[S].

[14]GB/T1482-2010，《金屬粉末流動(dòng)性的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)漏斗法（霍爾流速計(jì)）》[S].

[15]GB/T1479.1-2011，《金屬粉末松裝密度的測(cè)定第1部分：漏斗法》[S].

[16]GB/T5162-2006，《金屬粉末振實(shí)密度的測(cè)定》[S].

[17]GB/T5314-2011，《粉末冶金用粉末取樣方法》[S].

[18]GB/T13810-2017，《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》[S].

[19]GB/T16886.1-2011，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[S].

[20]GB/T19077-2016，《粒度分布激光衍射法》[S].

[21]GB/T35021-2018，《增材制造工藝分類及原材料》[S].

[22]GB/T35022-2018，《增材制造主要特性和測(cè)試方法零件和粉末原材料》[S].

[23]GB/T35351-2017，《增材制造術(shù)語(yǔ)》[S].

[24]YY0621.1-2016，《牙科學(xué)匹配性試驗(yàn)第1部分：金屬-陶瓷體系》[S].

[25]YY/T0268-2008，《牙科學(xué)用于口腔的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》[S].

[26]YY/T0287-2017，《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》[S].

[27]YY/T0316-2016，《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》[S].

[28]YY/T0466.1-2016，《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》[S].

[29]ISO13322-1:2014，Particlesize analysis — Image analysis methods — Part 1: Static image analysis methods[S].

[30]ISO13322-2:2006,Particle size analysis — Image analysis methods — Part 2: Dynamicimage analysis methods[S].

[31]ISO4490:2014,Metallic powders-Determination of flow rate by means of a calibratedfunnel (Hall flowmeter) [S].

[32]ISO22674:2016,Dentistry - Metallic materials for fixed and removable restorationsand appliances[S].

[33]ASTME354-14,Standard Test Methods for Chemical Analysis of High-Temperature,Electrical, Magnetic, and Other Similar Iron, Nickel, and Cobalt Alloys[S].

[34]ASTMF1877-16,Standard Practice for Characterization of Particles [S].