作為人體心臟的重要組成結(jié)構(gòu)，通常只有4~6平方厘米大小的心臟瓣膜就像“門(mén)衛(wèi)”一樣，阻止剛剛流出心房（或心室）的血液回流，從而保證人體正常的血液循環(huán)。然而，當(dāng)因各種原因，心臟瓣膜出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，是否可以“更換”一個(gè)新瓣膜？

“目前，人們往往會(huì)摘取某種類(lèi)型的豬或牛的心臟瓣膜，經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞等處理后移植至人體，但這種方式血流動(dòng)力特性和耐久性較差，無(wú)法與患者共同生長(zhǎng)，而且價(jià)格昂貴。”受訪時(shí)，大連理工大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院教授趙丹陽(yáng)表示，更好的方式是通過(guò)3D打印技術(shù)，“打印”出一個(gè)心臟瓣膜。

近年來(lái)，生物3D打印技術(shù)已經(jīng)成為實(shí)現(xiàn)復(fù)雜人體組織和器官構(gòu)建的最有前景的技術(shù)方案之一，特別是近年來(lái)提出的浸入式墨水書(shū)寫(xiě)技術(shù)，作為生物3D打印的關(guān)鍵技術(shù)分支而備受矚目。然而，受到材料以及技術(shù)工藝的限制，相關(guān)技術(shù)只能“打印”出類(lèi)似心臟瓣膜這樣較小的人體器官，一旦器官尺寸過(guò)大，便無(wú)法精準(zhǔn)打印。

對(duì)此，趙丹陽(yáng)聯(lián)合美國(guó)內(nèi)華達(dá)大學(xué)雷諾分校教授金翼飛團(tuán)隊(duì)等多家單位，經(jīng)過(guò)多年攻關(guān)，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以實(shí)現(xiàn)對(duì)高精度角膜、異質(zhì)眼球、心臟瓣膜、全尺寸心臟等從毫米到分米級(jí)組織器官結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)打印。

近日，相關(guān)成果發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院官方學(xué)術(shù)期刊美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

技術(shù)痼疾阻礙多尺度器官打印

據(jù)趙丹陽(yáng)介紹，3D打印技術(shù)簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)便是通過(guò)電腦控制，把“打印材料”一層層疊加起來(lái)，最終把計(jì)算機(jī)上的藍(lán)圖變成實(shí)物。生物3D打印技術(shù)是3D打印技術(shù)的分支，可以針對(duì)患者特定的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和治療需求制造人工內(nèi)置物和組織器官等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。

然而，由于人體器官在身體內(nèi)部多具有“懸空”結(jié)構(gòu)，這就導(dǎo)致在對(duì)它們進(jìn)行3D打印時(shí)，也需要采取一些特殊的支撐方式，浸入式墨水書(shū)寫(xiě)技術(shù)便是其中相對(duì)比較好的方式。

這種技術(shù)一般采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠材料作為支持浴材料，3D打印針頭在進(jìn)入支持浴材料后，一邊沿規(guī)劃的路線移動(dòng)，一邊擠出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服應(yīng)力特性，使其在打印針頭劃過(guò)時(shí)變?yōu)橐簯B(tài)，等針頭擠出材料并離開(kāi)打印位置后，又會(huì)重新變?yōu)楣虘B(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，并在墨水固化前確保打印結(jié)構(gòu)的精度。

“這種技術(shù)可以打印出較完整的組織器官，但也有一個(gè)固有的缺陷?！苯鹨盹w說(shuō)，即目前傳統(tǒng)的支持浴材料在簡(jiǎn)單物理刺激下無(wú)法迅速進(jìn)行整體“固”“液”轉(zhuǎn)換，因此難以在打印過(guò)程中按需添加支持浴材料，這就造成在打印組織器官時(shí)，需要根據(jù)打印目標(biāo)尺寸而不斷調(diào)節(jié)打印裝備。

“也就是說(shuō)，當(dāng)我們需要打印小組織時(shí)，必須要用到短的小口徑針頭和相關(guān)部件，打印大器官時(shí)又需要長(zhǎng)的大口徑針頭及其配套組件。因此，這種方式無(wú)法實(shí)現(xiàn)多尺度組織器官的制造?！苯鹨盹w說(shuō)，事實(shí)上，目前該項(xiàng)技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。

能“固”“液”轉(zhuǎn)換的新材料

要解決這一難題，關(guān)鍵在于找到一種可以在固態(tài)和液態(tài)之間自由轉(zhuǎn)化的材料。這也是趙丹陽(yáng)團(tuán)隊(duì)多年努力的目標(biāo)。

最終，他們成功實(shí)現(xiàn)了這個(gè)目標(biāo)。

在研究中，趙丹陽(yáng)團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。這種材料由某種溫敏性水凝膠和屈服應(yīng)力添加劑納米粘土組成，同時(shí)具有屈服應(yīng)力特性和溫敏性，前者使該材料可以保持支持浴材料的流變特性；后者則使其在低溫條件下呈液態(tài)，能很方便地加入到打印容器中，室溫下則會(huì)迅速固化，從而滿(mǎn)足了在打印過(guò)程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)出一種多尺度組織器官浸入式3D打印策略，利用該項(xiàng)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)不但實(shí)現(xiàn)了具有微米級(jí)表面粗糙度的工程眼角膜結(jié)構(gòu)的3D打印，同時(shí)也制造出具有毫米級(jí)特征尺寸的異質(zhì)人類(lèi)眼球和主動(dòng)脈瓣膜模型，以及具有分米級(jí)尺度的全尺寸人體心臟模型。

值得一提的是，除了實(shí)現(xiàn)人體組織器官的再生和修復(fù)，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量外，生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用前景還包括術(shù)前規(guī)劃，即在患者手術(shù)前打印出醫(yī)療模型，為醫(yī)生提供給術(shù)前指導(dǎo)與模擬；以及通過(guò)打印具有特定生理結(jié)構(gòu)和功能的人體模型，方便研究人員更準(zhǔn)確地模擬人體生理環(huán)境，加速新藥研發(fā)過(guò)程等。

然而，不論是哪種應(yīng)用前景，都對(duì)打印組織器官的大小以及打印精度提出很高的要求，這就意味著多尺度組織器官浸入式3D打印策略具有廣泛的應(yīng)用前景。

提供新的方法和可能性

談及未來(lái)，趙丹陽(yáng)表示，生物3D打印技術(shù)的最終目標(biāo)是在短時(shí)間內(nèi)制造并培養(yǎng)出更加滿(mǎn)足患者需求的組織器官。為此，在打印材料方面，未來(lái)的研究熱點(diǎn)將集中在開(kāi)發(fā)具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要進(jìn)一步提升，逐步打印出更復(fù)雜、更精細(xì)的生物結(jié)構(gòu)。

此外，將人工智能技術(shù)與生物3D打印技術(shù)結(jié)合的技術(shù)也將迎來(lái)蓬勃發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)智能化設(shè)計(jì)、打印參數(shù)優(yōu)化、實(shí)時(shí)監(jiān)控等功能，提高生物打印制造的效率和質(zhì)量。

事實(shí)上，目前國(guó)內(nèi)外不同科研團(tuán)隊(duì)在生物3D打印技術(shù)領(lǐng)域也在進(jìn)行著不同的探索。比如在剛剛過(guò)去的2023年，美國(guó)哈佛大學(xué)便開(kāi)發(fā)出一套心臟3D打印技術(shù)，可以模擬心臟收縮元件的復(fù)雜排列，并且“打印”出具有與實(shí)際人類(lèi)心肌層相似的復(fù)雜多變排列的心臟組織薄片。

對(duì)此，趙丹陽(yáng)直言，生物技術(shù)與工程技術(shù)的結(jié)合，將使人類(lèi)最終能夠“打印”出活體的組織器官。在這方面，人類(lèi)已經(jīng)取得了明顯的進(jìn)步。而他們所做研究的最大價(jià)值，就在于為多尺度人體組織和器官的精準(zhǔn)制造提供了一種新的方法和可能性，也為未來(lái)的組織工程研究和人造器官移植奠定了技術(shù)基礎(chǔ)?！拔磥?lái)，我們也將在這一研究方向上繼續(xù)走下去?！壁w丹陽(yáng)說(shuō)。

相關(guān)論文信息：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313464121

作為人體心臟的重要組成結(jié)構(gòu)，通常只有4~6平方厘米大小的心臟瓣膜就像“門(mén)衛(wèi)”一樣，阻止剛剛流出心房（或心室）的血液回流，從而保證人體正常的血液循環(huán)。然而，當(dāng)因各種原因，心臟瓣膜出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，是否可以“更換”一個(gè)新瓣膜？

“目前，人們往往會(huì)摘取某種類(lèi)型的豬或牛的心臟瓣膜，經(jīng)過(guò)脫細(xì)胞等處理后移植至人體，但這種方式血流動(dòng)力特性和耐久性較差，無(wú)法與患者共同生長(zhǎng)，而且價(jià)格昂貴。”受訪時(shí)，大連理工大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院教授趙丹陽(yáng)表示，更好的方式是通過(guò)3D打印技術(shù)，“打印”出一個(gè)心臟瓣膜。

近年來(lái)，生物3D打印技術(shù)已經(jīng)成為實(shí)現(xiàn)復(fù)雜人體組織和器官構(gòu)建的最有前景的技術(shù)方案之一，特別是近年來(lái)提出的浸入式墨水書(shū)寫(xiě)技術(shù)，作為生物3D打印的關(guān)鍵技術(shù)分支而備受矚目。然而，受到材料以及技術(shù)工藝的限制，相關(guān)技術(shù)只能“打印”出類(lèi)似心臟瓣膜這樣較小的人體器官，一旦器官尺寸過(guò)大，便無(wú)法精準(zhǔn)打印。

對(duì)此，趙丹陽(yáng)聯(lián)合美國(guó)內(nèi)華達(dá)大學(xué)雷諾分校教授金翼飛團(tuán)隊(duì)等多家單位，經(jīng)過(guò)多年攻關(guān)，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以實(shí)現(xiàn)對(duì)高精度角膜、異質(zhì)眼球、心臟瓣膜、全尺寸心臟等從毫米到分米級(jí)組織器官結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)打印。

近日，相關(guān)成果發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院官方學(xué)術(shù)期刊美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

技術(shù)痼疾阻礙多尺度器官打印

據(jù)趙丹陽(yáng)介紹，3D打印技術(shù)簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)便是通過(guò)電腦控制，把“打印材料”一層層疊加起來(lái)，最終把計(jì)算機(jī)上的藍(lán)圖變成實(shí)物。生物3D打印技術(shù)是3D打印技術(shù)的分支，可以針對(duì)患者特定的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和治療需求制造人工內(nèi)置物和組織器官等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。

然而，由于人體器官在身體內(nèi)部多具有“懸空”結(jié)構(gòu)，這就導(dǎo)致在對(duì)它們進(jìn)行3D打印時(shí)，也需要采取一些特殊的支撐方式，浸入式墨水書(shū)寫(xiě)技術(shù)便是其中相對(duì)比較好的方式。

這種技術(shù)一般采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠材料作為支持浴材料，3D打印針頭在進(jìn)入支持浴材料后，一邊沿規(guī)劃的路線移動(dòng)，一邊擠出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服應(yīng)力特性，使其在打印針頭劃過(guò)時(shí)變?yōu)橐簯B(tài)，等針頭擠出材料并離開(kāi)打印位置后，又會(huì)重新變?yōu)楣虘B(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，并在墨水固化前確保打印結(jié)構(gòu)的精度。

“這種技術(shù)可以打印出較完整的組織器官，但也有一個(gè)固有的缺陷?！苯鹨盹w說(shuō)，即目前傳統(tǒng)的支持浴材料在簡(jiǎn)單物理刺激下無(wú)法迅速進(jìn)行整體“固”“液”轉(zhuǎn)換，因此難以在打印過(guò)程中按需添加支持浴材料，這就造成在打印組織器官時(shí)，需要根據(jù)打印目標(biāo)尺寸而不斷調(diào)節(jié)打印裝備。

“也就是說(shuō)，當(dāng)我們需要打印小組織時(shí)，必須要用到短的小口徑針頭和相關(guān)部件，打印大器官時(shí)又需要長(zhǎng)的大口徑針頭及其配套組件。因此，這種方式無(wú)法實(shí)現(xiàn)多尺度組織器官的制造?！苯鹨盹w說(shuō)，事實(shí)上，目前該項(xiàng)技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。

能“固”“液”轉(zhuǎn)換的新材料

要解決這一難題，關(guān)鍵在于找到一種可以在固態(tài)和液態(tài)之間自由轉(zhuǎn)化的材料。這也是趙丹陽(yáng)團(tuán)隊(duì)多年努力的目標(biāo)。

最終，他們成功實(shí)現(xiàn)了這個(gè)目標(biāo)。

在研究中，趙丹陽(yáng)團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。這種材料由某種溫敏性水凝膠和屈服應(yīng)力添加劑納米粘土組成，同時(shí)具有屈服應(yīng)力特性和溫敏性，前者使該材料可以保持支持浴材料的流變特性；后者則使其在低溫條件下呈液態(tài)，能很方便地加入到打印容器中，室溫下則會(huì)迅速固化，從而滿(mǎn)足了在打印過(guò)程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)出一種多尺度組織器官浸入式3D打印策略，利用該項(xiàng)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)不但實(shí)現(xiàn)了具有微米級(jí)表面粗糙度的工程眼角膜結(jié)構(gòu)的3D打印，同時(shí)也制造出具有毫米級(jí)特征尺寸的異質(zhì)人類(lèi)眼球和主動(dòng)脈瓣膜模型，以及具有分米級(jí)尺度的全尺寸人體心臟模型。

值得一提的是，除了實(shí)現(xiàn)人體組織器官的再生和修復(fù)，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量外，生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用前景還包括術(shù)前規(guī)劃，即在患者手術(shù)前打印出醫(yī)療模型，為醫(yī)生提供給術(shù)前指導(dǎo)與模擬；以及通過(guò)打印具有特定生理結(jié)構(gòu)和功能的人體模型，方便研究人員更準(zhǔn)確地模擬人體生理環(huán)境，加速新藥研發(fā)過(guò)程等。

然而，不論是哪種應(yīng)用前景，都對(duì)打印組織器官的大小以及打印精度提出很高的要求，這就意味著多尺度組織器官浸入式3D打印策略具有廣泛的應(yīng)用前景。

提供新的方法和可能性

談及未來(lái)，趙丹陽(yáng)表示，生物3D打印技術(shù)的最終目標(biāo)是在短時(shí)間內(nèi)制造并培養(yǎng)出更加滿(mǎn)足患者需求的組織器官。為此，在打印材料方面，未來(lái)的研究熱點(diǎn)將集中在開(kāi)發(fā)具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要進(jìn)一步提升，逐步打印出更復(fù)雜、更精細(xì)的生物結(jié)構(gòu)。

此外，將人工智能技術(shù)與生物3D打印技術(shù)結(jié)合的技術(shù)也將迎來(lái)蓬勃發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)智能化設(shè)計(jì)、打印參數(shù)優(yōu)化、實(shí)時(shí)監(jiān)控等功能，提高生物打印制造的效率和質(zhì)量。

事實(shí)上，目前國(guó)內(nèi)外不同科研團(tuán)隊(duì)在生物3D打印技術(shù)領(lǐng)域也在進(jìn)行著不同的探索。比如在剛剛過(guò)去的2023年，美國(guó)哈佛大學(xué)便開(kāi)發(fā)出一套心臟3D打印技術(shù)，可以模擬心臟收縮元件的復(fù)雜排列，并且“打印”出具有與實(shí)際人類(lèi)心肌層相似的復(fù)雜多變排列的心臟組織薄片。

對(duì)此，趙丹陽(yáng)直言，生物技術(shù)與工程技術(shù)的結(jié)合，將使人類(lèi)最終能夠“打印”出活體的組織器官。在這方面，人類(lèi)已經(jīng)取得了明顯的進(jìn)步。而他們所做研究的最大價(jià)值，就在于為多尺度人體組織和器官的精準(zhǔn)制造提供了一種新的方法和可能性，也為未來(lái)的組織工程研究和人造器官移植奠定了技術(shù)基礎(chǔ)?！拔磥?lái)，我們也將在這一研究方向上繼續(xù)走下去?！壁w丹陽(yáng)說(shuō)。

相關(guān)論文信息：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313464121