作為人體心臟的重要組成結(jié)構(gòu)，通常只有4~6平方厘米大小的心臟瓣膜就像“門衛(wèi)”一樣，阻止剛剛流出心房（或心室）的血液回流，從而保證人體正常的血液循環(huán)。然而，當(dāng)因各種原因，心臟瓣膜出現(xiàn)問題時，是否可以“更換”一個新瓣膜？

“目前，人們往往會摘取某種類型的豬或牛的心臟瓣膜，經(jīng)過脫細胞等處理后移植至人體，但這種方式血流動力特性和耐久性較差，無法與患者共同生長，而且價格昂貴?！笔茉L時，大連理工大學(xué)機械工程學(xué)院教授趙丹陽表示，更好的方式是通過3D打印技術(shù)，“打印”出一個心臟瓣膜。

近年來，生物3D打印技術(shù)已經(jīng)成為實現(xiàn)復(fù)雜人體組織和器官構(gòu)建的最有前景的技術(shù)方案之一，特別是近年來提出的浸入式墨水書寫技術(shù)，作為生物3D打印的關(guān)鍵技術(shù)分支而備受矚目。然而，受到材料以及技術(shù)工藝的限制，相關(guān)技術(shù)只能“打印”出類似心臟瓣膜這樣較小的人體器官，一旦器官尺寸過大，便無法精準(zhǔn)打印。

對此，趙丹陽聯(lián)合美國內(nèi)華達大學(xué)雷諾分校教授金翼飛團隊等多家單位，經(jīng)過多年攻關(guān)，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以實現(xiàn)對高精度角膜、異質(zhì)眼球、心臟瓣膜、全尺寸心臟等從毫米到分米級組織器官結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)打印。

近日，相關(guān)成果發(fā)表在美國國家科學(xué)院官方學(xué)術(shù)期刊美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

技術(shù)痼疾阻礙多尺度器官打印

據(jù)趙丹陽介紹，3D打印技術(shù)簡單來說便是通過電腦控制，把“打印材料”一層層疊加起來，最終把計算機上的藍圖變成實物。生物3D打印技術(shù)是3D打印技術(shù)的分支，可以針對患者特定的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和治療需求制造人工內(nèi)置物和組織器官等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。

然而，由于人體器官在身體內(nèi)部多具有“懸空”結(jié)構(gòu)，這就導(dǎo)致在對它們進行3D打印時，也需要采取一些特殊的支撐方式，浸入式墨水書寫技術(shù)便是其中相對比較好的方式。

這種技術(shù)一般采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠材料作為支持浴材料，3D打印針頭在進入支持浴材料后，一邊沿規(guī)劃的路線移動，一邊擠出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服應(yīng)力特性，使其在打印針頭劃過時變?yōu)橐簯B(tài)，等針頭擠出材料并離開打印位置后，又會重新變?yōu)楣虘B(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，并在墨水固化前確保打印結(jié)構(gòu)的精度。

“這種技術(shù)可以打印出較完整的組織器官，但也有一個固有的缺陷?！苯鹨盹w說，即目前傳統(tǒng)的支持浴材料在簡單物理刺激下無法迅速進行整體“固”“液”轉(zhuǎn)換，因此難以在打印過程中按需添加支持浴材料，這就造成在打印組織器官時，需要根據(jù)打印目標(biāo)尺寸而不斷調(diào)節(jié)打印裝備。

“也就是說，當(dāng)我們需要打印小組織時，必須要用到短的小口徑針頭和相關(guān)部件，打印大器官時又需要長的大口徑針頭及其配套組件。因此，這種方式無法實現(xiàn)多尺度組織器官的制造?！苯鹨盹w說，事實上，目前該項技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。

能“固”“液”轉(zhuǎn)換的新材料

要解決這一難題，關(guān)鍵在于找到一種可以在固態(tài)和液態(tài)之間自由轉(zhuǎn)化的材料。這也是趙丹陽團隊多年努力的目標(biāo)。

最終，他們成功實現(xiàn)了這個目標(biāo)。

在研究中，趙丹陽團隊合作研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。這種材料由某種溫敏性水凝膠和屈服應(yīng)力添加劑納米粘土組成，同時具有屈服應(yīng)力特性和溫敏性，前者使該材料可以保持支持浴材料的流變特性；后者則使其在低溫條件下呈液態(tài)，能很方便地加入到打印容器中，室溫下則會迅速固化，從而滿足了在打印過程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究團隊成功開發(fā)出一種多尺度組織器官浸入式3D打印策略，利用該項技術(shù)，研究團隊不但實現(xiàn)了具有微米級表面粗糙度的工程眼角膜結(jié)構(gòu)的3D打印，同時也制造出具有毫米級特征尺寸的異質(zhì)人類眼球和主動脈瓣膜模型，以及具有分米級尺度的全尺寸人體心臟模型。

值得一提的是，除了實現(xiàn)人體組織器官的再生和修復(fù)，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量外，生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用前景還包括術(shù)前規(guī)劃，即在患者手術(shù)前打印出醫(yī)療模型，為醫(yī)生提供給術(shù)前指導(dǎo)與模擬；以及通過打印具有特定生理結(jié)構(gòu)和功能的人體模型，方便研究人員更準(zhǔn)確地模擬人體生理環(huán)境，加速新藥研發(fā)過程等。

然而，不論是哪種應(yīng)用前景，都對打印組織器官的大小以及打印精度提出很高的要求，這就意味著多尺度組織器官浸入式3D打印策略具有廣泛的應(yīng)用前景。

提供新的方法和可能性

談及未來，趙丹陽表示，生物3D打印技術(shù)的最終目標(biāo)是在短時間內(nèi)制造并培養(yǎng)出更加滿足患者需求的組織器官。為此，在打印材料方面，未來的研究熱點將集中在開發(fā)具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要進一步提升，逐步打印出更復(fù)雜、更精細的生物結(jié)構(gòu)。

此外，將人工智能技術(shù)與生物3D打印技術(shù)結(jié)合的技術(shù)也將迎來蓬勃發(fā)展，從而實現(xiàn)智能化設(shè)計、打印參數(shù)優(yōu)化、實時監(jiān)控等功能，提高生物打印制造的效率和質(zhì)量。

事實上，目前國內(nèi)外不同科研團隊在生物3D打印技術(shù)領(lǐng)域也在進行著不同的探索。比如在剛剛過去的2023年，美國哈佛大學(xué)便開發(fā)出一套心臟3D打印技術(shù)，可以模擬心臟收縮元件的復(fù)雜排列，并且“打印”出具有與實際人類心肌層相似的復(fù)雜多變排列的心臟組織薄片。

對此，趙丹陽直言，生物技術(shù)與工程技術(shù)的結(jié)合，將使人類最終能夠“打印”出活體的組織器官。在這方面，人類已經(jīng)取得了明顯的進步。而他們所做研究的最大價值，就在于為多尺度人體組織和器官的精準(zhǔn)制造提供了一種新的方法和可能性，也為未來的組織工程研究和人造器官移植奠定了技術(shù)基礎(chǔ)?！拔磥?，我們也將在這一研究方向上繼續(xù)走下去?！壁w丹陽說。

相關(guān)論文信息：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313464121

作為人體心臟的重要組成結(jié)構(gòu)，通常只有4~6平方厘米大小的心臟瓣膜就像“門衛(wèi)”一樣，阻止剛剛流出心房（或心室）的血液回流，從而保證人體正常的血液循環(huán)。然而，當(dāng)因各種原因，心臟瓣膜出現(xiàn)問題時，是否可以“更換”一個新瓣膜？

“目前，人們往往會摘取某種類型的豬或牛的心臟瓣膜，經(jīng)過脫細胞等處理后移植至人體，但這種方式血流動力特性和耐久性較差，無法與患者共同生長，而且價格昂貴?！笔茉L時，大連理工大學(xué)機械工程學(xué)院教授趙丹陽表示，更好的方式是通過3D打印技術(shù)，“打印”出一個心臟瓣膜。

近年來，生物3D打印技術(shù)已經(jīng)成為實現(xiàn)復(fù)雜人體組織和器官構(gòu)建的最有前景的技術(shù)方案之一，特別是近年來提出的浸入式墨水書寫技術(shù)，作為生物3D打印的關(guān)鍵技術(shù)分支而備受矚目。然而，受到材料以及技術(shù)工藝的限制，相關(guān)技術(shù)只能“打印”出類似心臟瓣膜這樣較小的人體器官，一旦器官尺寸過大，便無法精準(zhǔn)打印。

對此，趙丹陽聯(lián)合美國內(nèi)華達大學(xué)雷諾分校教授金翼飛團隊等多家單位，經(jīng)過多年攻關(guān)，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以實現(xiàn)對高精度角膜、異質(zhì)眼球、心臟瓣膜、全尺寸心臟等從毫米到分米級組織器官結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)打印。

近日，相關(guān)成果發(fā)表在美國國家科學(xué)院官方學(xué)術(shù)期刊美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

技術(shù)痼疾阻礙多尺度器官打印

據(jù)趙丹陽介紹，3D打印技術(shù)簡單來說便是通過電腦控制，把“打印材料”一層層疊加起來，最終把計算機上的藍圖變成實物。生物3D打印技術(shù)是3D打印技術(shù)的分支，可以針對患者特定的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和治療需求制造人工內(nèi)置物和組織器官等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。

然而，由于人體器官在身體內(nèi)部多具有“懸空”結(jié)構(gòu)，這就導(dǎo)致在對它們進行3D打印時，也需要采取一些特殊的支撐方式，浸入式墨水書寫技術(shù)便是其中相對比較好的方式。

這種技術(shù)一般采用具有良好屈服應(yīng)力特性的水凝膠材料作為支持浴材料，3D打印針頭在進入支持浴材料后，一邊沿規(guī)劃的路線移動，一邊擠出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服應(yīng)力特性，使其在打印針頭劃過時變?yōu)橐簯B(tài)，等針頭擠出材料并離開打印位置后，又會重新變?yōu)楣虘B(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，并在墨水固化前確保打印結(jié)構(gòu)的精度。

“這種技術(shù)可以打印出較完整的組織器官，但也有一個固有的缺陷?！苯鹨盹w說，即目前傳統(tǒng)的支持浴材料在簡單物理刺激下無法迅速進行整體“固”“液”轉(zhuǎn)換，因此難以在打印過程中按需添加支持浴材料，這就造成在打印組織器官時，需要根據(jù)打印目標(biāo)尺寸而不斷調(diào)節(jié)打印裝備。

“也就是說，當(dāng)我們需要打印小組織時，必須要用到短的小口徑針頭和相關(guān)部件，打印大器官時又需要長的大口徑針頭及其配套組件。因此，這種方式無法實現(xiàn)多尺度組織器官的制造?！苯鹨盹w說，事實上，目前該項技術(shù)僅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之間的組織和器官結(jié)構(gòu)。

能“固”“液”轉(zhuǎn)換的新材料

要解決這一難題，關(guān)鍵在于找到一種可以在固態(tài)和液態(tài)之間自由轉(zhuǎn)化的材料。這也是趙丹陽團隊多年努力的目標(biāo)。

最終，他們成功實現(xiàn)了這個目標(biāo)。

在研究中，趙丹陽團隊合作研發(fā)出一種刺激響應(yīng)性支持浴材料。這種材料由某種溫敏性水凝膠和屈服應(yīng)力添加劑納米粘土組成，同時具有屈服應(yīng)力特性和溫敏性，前者使該材料可以保持支持浴材料的流變特性；后者則使其在低溫條件下呈液態(tài)，能很方便地加入到打印容器中，室溫下則會迅速固化，從而滿足了在打印過程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究團隊成功開發(fā)出一種多尺度組織器官浸入式3D打印策略，利用該項技術(shù)，研究團隊不但實現(xiàn)了具有微米級表面粗糙度的工程眼角膜結(jié)構(gòu)的3D打印，同時也制造出具有毫米級特征尺寸的異質(zhì)人類眼球和主動脈瓣膜模型，以及具有分米級尺度的全尺寸人體心臟模型。

值得一提的是，除了實現(xiàn)人體組織器官的再生和修復(fù)，提高患者的治療效果和生活質(zhì)量外，生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用前景還包括術(shù)前規(guī)劃，即在患者手術(shù)前打印出醫(yī)療模型，為醫(yī)生提供給術(shù)前指導(dǎo)與模擬；以及通過打印具有特定生理結(jié)構(gòu)和功能的人體模型，方便研究人員更準(zhǔn)確地模擬人體生理環(huán)境，加速新藥研發(fā)過程等。

然而，不論是哪種應(yīng)用前景，都對打印組織器官的大小以及打印精度提出很高的要求，這就意味著多尺度組織器官浸入式3D打印策略具有廣泛的應(yīng)用前景。

提供新的方法和可能性

談及未來，趙丹陽表示，生物3D打印技術(shù)的最終目標(biāo)是在短時間內(nèi)制造并培養(yǎng)出更加滿足患者需求的組織器官。為此，在打印材料方面，未來的研究熱點將集中在開發(fā)具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要進一步提升，逐步打印出更復(fù)雜、更精細的生物結(jié)構(gòu)。

此外，將人工智能技術(shù)與生物3D打印技術(shù)結(jié)合的技術(shù)也將迎來蓬勃發(fā)展，從而實現(xiàn)智能化設(shè)計、打印參數(shù)優(yōu)化、實時監(jiān)控等功能，提高生物打印制造的效率和質(zhì)量。

事實上，目前國內(nèi)外不同科研團隊在生物3D打印技術(shù)領(lǐng)域也在進行著不同的探索。比如在剛剛過去的2023年，美國哈佛大學(xué)便開發(fā)出一套心臟3D打印技術(shù)，可以模擬心臟收縮元件的復(fù)雜排列，并且“打印”出具有與實際人類心肌層相似的復(fù)雜多變排列的心臟組織薄片。

對此，趙丹陽直言，生物技術(shù)與工程技術(shù)的結(jié)合，將使人類最終能夠“打印”出活體的組織器官。在這方面，人類已經(jīng)取得了明顯的進步。而他們所做研究的最大價值，就在于為多尺度人體組織和器官的精準(zhǔn)制造提供了一種新的方法和可能性，也為未來的組織工程研究和人造器官移植奠定了技術(shù)基礎(chǔ)?！拔磥?，我們也將在這一研究方向上繼續(xù)走下去?！壁w丹陽說。

相關(guān)論文信息：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313464121