作為人體心臟的重要組成結構，通常只有4~6平方厘米大小的心臟瓣膜就像“門衛(wèi)”一樣，阻止剛剛流出心房（或心室）的血液回流，從而保證人體正常的血液循環(huán)。然而，當因各種原因，心臟瓣膜出現(xiàn)問題時，是否可以“更換”一個新瓣膜？

“目前，人們往往會摘取某種類型的豬或牛的心臟瓣膜，經(jīng)過脫細胞等處理后移植至人體，但這種方式血流動力特性和耐久性較差，無法與患者共同生長，而且價格昂貴?！笔茉L時，大連理工大學機械工程學院教授趙丹陽表示，更好的方式是通過3D打印技術，“打印”出一個心臟瓣膜。

近年來，生物3D打印技術已經(jīng)成為實現(xiàn)復雜人體組織和器官構建的最有前景的技術方案之一，特別是近年來提出的浸入式墨水書寫技術，作為生物3D打印的關鍵技術分支而備受矚目。然而，受到材料以及技術工藝的限制，相關技術只能“打印”出類似心臟瓣膜這樣較小的人體器官，一旦器官尺寸過大，便無法精準打印。

對此，趙丹陽聯(lián)合美國內華達大學雷諾分校教授金翼飛團隊等多家單位，經(jīng)過多年攻關，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以實現(xiàn)對高精度角膜、異質眼球、心臟瓣膜、全尺寸心臟等從毫米到分米級組織器官結構的精準打印。

近日，相關成果發(fā)表在美國國家科學院官方學術期刊美國《國家科學院院刊》（PNAS）上。

技術痼疾阻礙多尺度器官打印

據(jù)趙丹陽介紹，3D打印技術簡單來說便是通過電腦控制，把“打印材料”一層層疊加起來，最終把計算機上的藍圖變成實物。生物3D打印技術是3D打印技術的分支，可以針對患者特定的解剖結構、生理功能和治療需求制造人工內置物和組織器官等生物醫(yī)學產(chǎn)品。

然而，由于人體器官在身體內部多具有“懸空”結構，這就導致在對它們進行3D打印時，也需要采取一些特殊的支撐方式，浸入式墨水書寫技術便是其中相對比較好的方式。

這種技術一般采用具有良好屈服應力特性的水凝膠材料作為支持浴材料，3D打印針頭在進入支持浴材料后，一邊沿規(guī)劃的路線移動，一邊擠出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服應力特性，使其在打印針頭劃過時變?yōu)橐簯B(tài)，等針頭擠出材料并離開打印位置后，又會重新變?yōu)楣虘B(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結構保持穩(wěn)定，并在墨水固化前確保打印結構的精度。

“這種技術可以打印出較完整的組織器官，但也有一個固有的缺陷?！苯鹨盹w說，即目前傳統(tǒng)的支持浴材料在簡單物理刺激下無法迅速進行整體“固”“液”轉換，因此難以在打印過程中按需添加支持浴材料，這就造成在打印組織器官時，需要根據(jù)打印目標尺寸而不斷調節(jié)打印裝備。

“也就是說，當我們需要打印小組織時，必須要用到短的小口徑針頭和相關部件，打印大器官時又需要長的大口徑針頭及其配套組件。因此，這種方式無法實現(xiàn)多尺度組織器官的制造?！苯鹨盹w說，事實上，目前該項技術僅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之間的組織和器官結構。

能“固”“液”轉換的新材料

要解決這一難題，關鍵在于找到一種可以在固態(tài)和液態(tài)之間自由轉化的材料。這也是趙丹陽團隊多年努力的目標。

最終，他們成功實現(xiàn)了這個目標。

在研究中，趙丹陽團隊合作研發(fā)出一種刺激響應性支持浴材料。這種材料由某種溫敏性水凝膠和屈服應力添加劑納米粘土組成，同時具有屈服應力特性和溫敏性，前者使該材料可以保持支持浴材料的流變特性；后者則使其在低溫條件下呈液態(tài)，能很方便地加入到打印容器中，室溫下則會迅速固化，從而滿足了在打印過程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究團隊成功開發(fā)出一種多尺度組織器官浸入式3D打印策略，利用該項技術，研究團隊不但實現(xiàn)了具有微米級表面粗糙度的工程眼角膜結構的3D打印，同時也制造出具有毫米級特征尺寸的異質人類眼球和主動脈瓣膜模型，以及具有分米級尺度的全尺寸人體心臟模型。

值得一提的是，除了實現(xiàn)人體組織器官的再生和修復，提高患者的治療效果和生活質量外，生物3D打印技術的應用前景還包括術前規(guī)劃，即在患者手術前打印出醫(yī)療模型，為醫(yī)生提供給術前指導與模擬；以及通過打印具有特定生理結構和功能的人體模型，方便研究人員更準確地模擬人體生理環(huán)境，加速新藥研發(fā)過程等。

然而，不論是哪種應用前景，都對打印組織器官的大小以及打印精度提出很高的要求，這就意味著多尺度組織器官浸入式3D打印策略具有廣泛的應用前景。

提供新的方法和可能性

談及未來，趙丹陽表示，生物3D打印技術的最終目標是在短時間內制造并培養(yǎng)出更加滿足患者需求的組織器官。為此，在打印材料方面，未來的研究熱點將集中在開發(fā)具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要進一步提升，逐步打印出更復雜、更精細的生物結構。

此外，將人工智能技術與生物3D打印技術結合的技術也將迎來蓬勃發(fā)展，從而實現(xiàn)智能化設計、打印參數(shù)優(yōu)化、實時監(jiān)控等功能，提高生物打印制造的效率和質量。

事實上，目前國內外不同科研團隊在生物3D打印技術領域也在進行著不同的探索。比如在剛剛過去的2023年，美國哈佛大學便開發(fā)出一套心臟3D打印技術，可以模擬心臟收縮元件的復雜排列，并且“打印”出具有與實際人類心肌層相似的復雜多變排列的心臟組織薄片。

對此，趙丹陽直言，生物技術與工程技術的結合，將使人類最終能夠“打印”出活體的組織器官。在這方面，人類已經(jīng)取得了明顯的進步。而他們所做研究的最大價值，就在于為多尺度人體組織和器官的精準制造提供了一種新的方法和可能性，也為未來的組織工程研究和人造器官移植奠定了技術基礎。“未來，我們也將在這一研究方向上繼續(xù)走下去。”趙丹陽說。

相關論文信息：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313464121

作為人體心臟的重要組成結構，通常只有4~6平方厘米大小的心臟瓣膜就像“門衛(wèi)”一樣，阻止剛剛流出心房（或心室）的血液回流，從而保證人體正常的血液循環(huán)。然而，當因各種原因，心臟瓣膜出現(xiàn)問題時，是否可以“更換”一個新瓣膜？

“目前，人們往往會摘取某種類型的豬或牛的心臟瓣膜，經(jīng)過脫細胞等處理后移植至人體，但這種方式血流動力特性和耐久性較差，無法與患者共同生長，而且價格昂貴?！笔茉L時，大連理工大學機械工程學院教授趙丹陽表示，更好的方式是通過3D打印技術，“打印”出一個心臟瓣膜。

近年來，生物3D打印技術已經(jīng)成為實現(xiàn)復雜人體組織和器官構建的最有前景的技術方案之一，特別是近年來提出的浸入式墨水書寫技術，作為生物3D打印的關鍵技術分支而備受矚目。然而，受到材料以及技術工藝的限制，相關技術只能“打印”出類似心臟瓣膜這樣較小的人體器官，一旦器官尺寸過大，便無法精準打印。

對此，趙丹陽聯(lián)合美國內華達大學雷諾分校教授金翼飛團隊等多家單位，經(jīng)過多年攻關，提出了多尺度浸入式打印策略（MSEP），可以實現(xiàn)對高精度角膜、異質眼球、心臟瓣膜、全尺寸心臟等從毫米到分米級組織器官結構的精準打印。

近日，相關成果發(fā)表在美國國家科學院官方學術期刊美國《國家科學院院刊》（PNAS）上。

技術痼疾阻礙多尺度器官打印

據(jù)趙丹陽介紹，3D打印技術簡單來說便是通過電腦控制，把“打印材料”一層層疊加起來，最終把計算機上的藍圖變成實物。生物3D打印技術是3D打印技術的分支，可以針對患者特定的解剖結構、生理功能和治療需求制造人工內置物和組織器官等生物醫(yī)學產(chǎn)品。

然而，由于人體器官在身體內部多具有“懸空”結構，這就導致在對它們進行3D打印時，也需要采取一些特殊的支撐方式，浸入式墨水書寫技術便是其中相對比較好的方式。

這種技術一般采用具有良好屈服應力特性的水凝膠材料作為支持浴材料，3D打印針頭在進入支持浴材料后，一邊沿規(guī)劃的路線移動，一邊擠出打印墨水材料。支持浴材料所具有的屈服應力特性，使其在打印針頭劃過時變?yōu)橐簯B(tài)，等針頭擠出材料并離開打印位置后，又會重新變?yōu)楣虘B(tài)，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結構保持穩(wěn)定，并在墨水固化前確保打印結構的精度。

“這種技術可以打印出較完整的組織器官，但也有一個固有的缺陷?！苯鹨盹w說，即目前傳統(tǒng)的支持浴材料在簡單物理刺激下無法迅速進行整體“固”“液”轉換，因此難以在打印過程中按需添加支持浴材料，這就造成在打印組織器官時，需要根據(jù)打印目標尺寸而不斷調節(jié)打印裝備。

“也就是說，當我們需要打印小組織時，必須要用到短的小口徑針頭和相關部件，打印大器官時又需要長的大口徑針頭及其配套組件。因此，這種方式無法實現(xiàn)多尺度組織器官的制造?！苯鹨盹w說，事實上，目前該項技術僅能打印功能特征尺寸在百微米到十毫米之間的組織和器官結構。

能“固”“液”轉換的新材料

要解決這一難題，關鍵在于找到一種可以在固態(tài)和液態(tài)之間自由轉化的材料。這也是趙丹陽團隊多年努力的目標。

最終，他們成功實現(xiàn)了這個目標。

在研究中，趙丹陽團隊合作研發(fā)出一種刺激響應性支持浴材料。這種材料由某種溫敏性水凝膠和屈服應力添加劑納米粘土組成，同時具有屈服應力特性和溫敏性，前者使該材料可以保持支持浴材料的流變特性；后者則使其在低溫條件下呈液態(tài)，能很方便地加入到打印容器中，室溫下則會迅速固化，從而滿足了在打印過程中按需添加支持浴材料的需要。

基于此，研究團隊成功開發(fā)出一種多尺度組織器官浸入式3D打印策略，利用該項技術，研究團隊不但實現(xiàn)了具有微米級表面粗糙度的工程眼角膜結構的3D打印，同時也制造出具有毫米級特征尺寸的異質人類眼球和主動脈瓣膜模型，以及具有分米級尺度的全尺寸人體心臟模型。

值得一提的是，除了實現(xiàn)人體組織器官的再生和修復，提高患者的治療效果和生活質量外，生物3D打印技術的應用前景還包括術前規(guī)劃，即在患者手術前打印出醫(yī)療模型，為醫(yī)生提供給術前指導與模擬；以及通過打印具有特定生理結構和功能的人體模型，方便研究人員更準確地模擬人體生理環(huán)境，加速新藥研發(fā)過程等。

然而，不論是哪種應用前景，都對打印組織器官的大小以及打印精度提出很高的要求，這就意味著多尺度組織器官浸入式3D打印策略具有廣泛的應用前景。

提供新的方法和可能性

談及未來，趙丹陽表示，生物3D打印技術的最終目標是在短時間內制造并培養(yǎng)出更加滿足患者需求的組織器官。為此，在打印材料方面，未來的研究熱點將集中在開發(fā)具有特定生物活性的生物墨水、具有特殊功能的人工和天然高分子材料等；在制造精度方面，也需要進一步提升，逐步打印出更復雜、更精細的生物結構。

此外，將人工智能技術與生物3D打印技術結合的技術也將迎來蓬勃發(fā)展，從而實現(xiàn)智能化設計、打印參數(shù)優(yōu)化、實時監(jiān)控等功能，提高生物打印制造的效率和質量。

事實上，目前國內外不同科研團隊在生物3D打印技術領域也在進行著不同的探索。比如在剛剛過去的2023年，美國哈佛大學便開發(fā)出一套心臟3D打印技術，可以模擬心臟收縮元件的復雜排列，并且“打印”出具有與實際人類心肌層相似的復雜多變排列的心臟組織薄片。

對此，趙丹陽直言，生物技術與工程技術的結合，將使人類最終能夠“打印”出活體的組織器官。在這方面，人類已經(jīng)取得了明顯的進步。而他們所做研究的最大價值，就在于為多尺度人體組織和器官的精準制造提供了一種新的方法和可能性，也為未來的組織工程研究和人造器官移植奠定了技術基礎。“未來，我們也將在這一研究方向上繼續(xù)走下去。”趙丹陽說。

相關論文信息：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313464121